杜克大学的科学家们正在研究即将出现的铁血物体的形状

新型冠状病毒大流行目前已导致全球300多万确诊病例,这促使科学家们迅速分享想法,并找出合作和贡献解决方案的最佳方式。

SARS-CoV-2表面蛋白,由We Are Covert, via Wikimedia Commons提供

最近,杜克大学医学院的研究人员一起参加了一个在线研讨会,会上有几篇简短的演讲,总结了对新型冠状病毒SARS-CoV-2的最新了解。

这次为期一天的活动是由分子遗传学和微生物学系的教员和来自不同领域的研究人员组织的,目的是分享他们对病毒和免疫的了解,以指导疫苗设计。这次会议强调了杜克大学的研究人员为更好地了解这种大流行病毒而启动的无数新研究途径。

研究的一个重要领域是了解细胞内的病毒过程,以确定抗病毒药物可能阻断病毒的步骤。Stacy Horner的实验室研究RNA病毒如何在人类细胞内复制。通过弄清楚病毒和细胞在分子水平上是如何相互作用的,霍纳可以指导抗病毒药物的研发和阻止病毒复制的策略。抗病毒药物通过阻止病毒复制自身并向其他细胞扩散来阻止感染。这控制了我们细胞的损伤,让免疫系统赶上并清除感染。

在研讨会上,霍纳解释了SARS-CoV病毒基因组如何由29,891个核糖核苷酸组成,核糖核苷酸是RNA链的组成部分。病毒基因组包含14个区域,RNA编码可以被转录成更短的RNA序列,用于病毒蛋白的生产。虽然每个RNA转录本通常包含一个蛋白质的编码,但这种病毒的有趣之处在于,它使用RNA技巧来编码多达27种蛋白质。霍纳强调了两个有趣的方式,SARS-CoV包装在额外的蛋白质,以生产所有必要的成分,其复制和组装成新的病毒后代。

第一种方法是通过病毒RNA基因组上的光滑序列。核糖体是细胞内的一台机器,它沿着一串RNA将其代码翻译成具有各种功能的蛋白质。每组3个核糖核苷酸形成一个氨基酸,是蛋白质的组成部分。反过来,一串氨基酸组合成一个独特的结构,产生功能蛋白。

SARS-CoV-2携带额外蛋白质的一种方式是利用其RNA基因组的某些区域,使核糖体机制通过一个核糖核苷酸向后滑动。一旦核糖体发生偏移,它就会读取一组新的3个核苷酸,并为相同的RNA序列产生不同的氨基酸。通过这种方式,SARS-CoV-2从同一块RNA中制造出多种蛋白质,并最大化其基因组中额外病毒蛋白质的空间。

这是RNA ‘hairpin’结构的一个例子,它可能会欺骗核糖体跳过这个序列,而不是绕着小囊腔阅读。(本·摩尔,维基共享)

其次,SARS-CoV-2的RNA基因组有一些区域,其中单链RNA缠绕在自身上,并与另一段RNA连接,沿着编码进一步形成新的蛋白质。这些褶皱创造出的结构看起来就像由重复的发夹状形状构成的各种树木。如果核糖体遇到折叠,它可以从RNA中的一个点跳到另一个不相连的片段上,并连接上一串新的氨基酸,而不是直接连接到它前面的线性RNA序列上。这是另一种SARS-CoV-2携带相同RNA的额外蛋白质的方式。

霍纳说,一步一步地了解病毒在复制周期的每一步都需要什么,将使我们能够设计出能够阻止这些关键步骤的分子。

事实上,分子的形状可以决定它们在细胞内的功能。杜克大学的三个研究小组正在对SARS-CoV-2蛋白结构进行详细的研究,这些研究可能会指导互补型分子的开发,这些互补型分子可以通过干扰细胞内的病毒过程来充当药物。

一些杜克大学的教员参加了虚拟病毒会议。(从左至右,上)史黛西·霍纳、尼克·希顿、米卡·勒夫蒂格、莎莉·佩玛、埃德·苗和乔治亚·托玛拉斯。(图片:Tulika Singh)

例如,Hashim Al-Hashimi实验室开发了计算模型来预测这些树形RNA折叠产生的结构的多样性,以确定新疗法的可能靶点。目前,尼古拉斯·希顿(Nicholas Heaton)和克莱尔·史密斯(Claire Smith)的实验室正在合作,以确定细胞内能够阻止SARS-CoV-2的新的限制性因素。

然而,重要的不仅仅是细胞内部表达的病毒成分的结构,还有病毒颗粒外部的结构。在拉丁语中,日冕的意思是王冠或花环,冠状病毒因其独特的冠状突起而得名,这种突起包裹着每个病毒颗粒。形成这种冠状结构的病毒蛋白被恰当地命名为“突刺”蛋白。

病毒表面的这种突刺蛋白与人类细胞表面蛋白(血管紧张素转换酶2,简称ACE2)连接,使病毒进入我们的细胞并引起感染。希顿提出,设计用来阻断这种接触的分子,通过阻断人类细胞表面蛋白或病毒突刺蛋白,也应该作为可能的疗法进行测试。

一种有希望阻止这种相互作用的分子是抗体。抗体是“Y”形的分子,在冠状病毒感染的第二周,作为机体免疫反应的一部分而产生。这些分子可以检测病毒蛋白,并与之结合,防止病毒进入细胞。与我们的免疫防御系统中的其他成分不同,抗体的形状是专门针对一种病毒的。由Sallie Permar博士、Georgia Tomaras博士和Genevieve Fouda博士领导的杜克大学的科学家团队正在研究这种对SARS-CoV-2感染的抗体反应的特征,并确定能够提供保护的抗体类型。

传染病专家克里斯·伍兹博士正在领导一项研究,以检测带有抗体的血浆是否可以预防急性感染患者的严重冠状病毒疾病。

事实上,在接下来的几个月里,有几个有趣的研究问题需要解决。杜克大学的科学家们正在制定新的研究计划,并积极开展新的项目,以解开SARS-CoV-2的奥秘。随着杜克大学实验室的科学家们卷起袖子,开始对这种新型冠状病毒进行研究,很快就会有更多的疫苗和治疗措施需要测试。

客座作者:Tulika Singh,公共卫生硕士,分子遗传学和微生物学系博士生(T: @Singh_Tulika)

新闻旨在传播有益信息,英文原版地址:https://researchblog.duke.edu/2020/04/27/duke-scientists-studying-the-shape-of-covid-things-to-come/

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